Insulin signaling is required for insulin’s direct and indirect action on hepatic glucose production
Simon J. Fisher and C. Ronald Kahn.

La principal acción de la insulina es inhibir la liberación de glucosa desde el hígado y estimular la recaptación tisular para remover el exceso de glucosa circulante. La Resistencia a la insulina es la disminución de la respuesta de los tejidos blanco, sobre todo hígado y músculo, a los efectos biológicos de la insulina. El organismo compensa la resistencia a la insulina mediante la secreción crónica de grandes cantidades de insulina. Esta adaptación, si bien es útil para prevenir la hiperglucemia, induce hiperinsulinemia crónica. El hígado tiene un papel primordial en la regulación de la producción endógena de glucosa a través gluconeogenesis y glucogenolisis. El incremento en la producción hepática de glucosa es principal responsable de la hiperglucemia en pacientes diabeticos. En el tratamiento con insulina sus efectos metabólicos son: reducción glucemia basal y postprandial, supresión de liberación hepática de glucosa, estimulación utilización periférica de la glucosa. . El estudio es de a traves de la aplicación de la insulina y después de un tiempo evaluar los niveles de glucosa, insulina, glucagon, y FFAs. El antagonismo con el glucagon puede tener un papel benefico y seguro como enfoque terapeutico en individuos diabeticos selectos.
Los tratamientos farmacológicos actuales para la diabetes incluyen la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la producción endógena de glucosa y el aumento en la sensibilidad a las acciones de la insulina, ya que es necesario el uso de terapias mas eficaces con descubrimientos moleculares para entender la interacción entre el metabolismo de los ácidos grasos y los carbohidratos, por lo cual regular y controlar las vías bioquímicas gluconeogenicas y glucógenolíticas. Los objetivos moleculares son dirigidos a varias enzimas expresadas por genes que regulan el control de las vías gluconeogenicas y glucógenolíticas (principalmente inhibidores de la fosforilasa hepática de glucogeno e inhibidores de la glucosa-6- foasfatasa). Es por esta razón que al conocer la investigación científica (efectuada en roedores transgenicos y de knockout genético) cuales son las vías endocrinomoleculares apropiadas nos conduce con mayor presicion al desarrollo de fármacos con mecanismos moleculares definidos y específicos.



Structural specificity for prostaglandin effects on hepatocyte glycogenolysis.
E P Brass and M J Garrity.

Las prostaglandinas derivan de ácidos grasos monocarboxílicos insaturados de 20 carbonos, los cuales están formados por dos cadenas y un anillo de cinco carbonos.Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequeños cambios en la metilación u oxidación de sus cadenas carbonadas. En el hombre, el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico.
La acción de las prostaglandinas está relacionada con cambios en el AMP cíclico; en unos sistemas la misma prostaglandina es capaz de estimular la adenilciclasa, caso en el cual estimula la función celular y en otros es capaz de inhibirla, manifestándose por depresión de sus funciones. La intensidad de acción de diferentes prostaglandinas sobre la adenil ciclasa no es igual. Las PGI2 y el tromboxano TXA2 tienen un efecto más potente sobre el AMP y el GMP cíclicos que las PGEs. Existe evidencia que la PGI1 es la sustancia natural que se une con más avidez al receptor. El glucagon eleva la glucemia al estimular la adenilciclasa en las celulas hepaticas. Su secrecion es mediada por receptores adrenergicos y AMP ciclico.
Las prostaglandinas tienen efecto en el metabolismo hepático de la glucosa. Las PGE fueron encontradas en la estimulación de la producción de glucosa hepatica. Los efectos de las prostalandinas sobre los hepatocitos, es la estimulacion de glucogenolis y AMPc. Las prostaglandinas regulan el metabolismo de la glucosa y los lipidos en los hepatocitos que tienen una capacidad de biosíntesis de prostaglandinas.





The pharmacology and toxicology of "ecstasy" (MDMA) and related drugs
Harold Kalan.

El ecstasy es el nombre común de la droga que contiene 3,4-methylenedioxymethanphetamine (MDMA), además puede contener otras drogas que son también phenethylamines, que incluye anfetaminas como son: 3,4-methylenedioxyethylamphetamine (MDEA), 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) y N-methyl-1-(3,4-methylenedioxyphenil)-2-butanamine (MBDB).

El MDMA componente activo del ecstasy primero fue sintetizado por la compañía Merck en 1912 y fue patentado en 1914, esto no fue comercializado. Pero después en 1950 el MDMA fue estudiado por el ejército de Estados Unidos como un agente psicológico, pero no se hizo un estudio muy profundo. En 1965 Alexander Shulgin sintetizo MDMA en su laboratorio, y en 1970 fue usado en la psicoterapia como una droga para el alma. Hasta en1977 el MDMA es ilegal en UK y en 1985 en USA, por ser un agente toxico. Durante 1987-1988 se propago el uso del ecstasy durante festivales de música al aire libre o en casas y clubes privados nocturnos. A partir de los 90 aparece cada vez con mayor fuerza en Europa propagándose por todo el mundo.

El ecstasy y la mezcla de este con el baile, música por lo general electrónica de sonidos fuertes tiene numerosos efectos físicos, psicológicos, emocionales que alteran el normal funcionamiento del individuo, muchas veces causándole la muerte. Inicialmente se experimenta una sensación de euforia y bienestar aunque un pequeño porcentaje de personas presentan turbación, ansiedad o tensión, confusión, depresión, problemas para dormir, deseo vehemente por consumir la droga, y ansiedad severa.
Otros efectos físicos son: Taquicardia, arritmia e hipertensión, pérdida del apetito, sequedad de boca, sudoración, deshidratación, hipertermia, sobrestimulación (aumento del estado de alerta, insomnio), náuseas, vómitos, temblores, hiperactividad motora, escalofríos y deshidratación severa; pueden experimentarse problemas cardiacos o una insuficiencia renal aguda, que podrían provocar la muerte.
MDMA puede interferir con la habilidad del cuerpo para regular la temperatura.los sujetos se hallaban en fiestas multitudinarias y lugares cerrados, donde la ingestión de MDMA, la sostenida actividad física, la alta temperatura ambiental y la falta de líquido debieron alterar su mecanismo termorregulador (hipertemia). Esto puede llevar a un aumento drástico en la temperatura corporal entre 40º-43ºC, debido a una concentración de 4.2 mg/l de MDMA y valores semejantes de MDEA y a que se baila durante horas, hay deshidratación, y la falsa sensación de fuerza anula los mecanismos de alarma del organismo, la euforia hace pensar que todo es posible, alterándose el sistema termorregulador y la temperatura corporal se dispara hasta que se da un fallo progresivo en los distintos órganos que puede ser mortal.

En muchos casos el consumo de ecstasy es mezclado con el alcohol o con heroína u otras drogas que producen efectos fatales como convulsiones, arritmias cardiacas, insuficiencia renal, hemorragia cerebral, e infarto. Además se presentan casos de daños en el hígado, hepatitis, y rabdomiolisis que es la descomposición de las fibras musculares que ocasiona la liberación de los contenidos de dichas fibras en la circulación y algunas de éstas son tóxicas para el riñón y con frecuencia causan daño renal.

El MDMA causa numerosos problemas neurológicos y psiquiátricos, ya que afecta los neurotransmisores la serotonina, noradrenalina y la dopamina. El sistema de la serotonina juega un papel importante en la regulación del estado de ánimo, la agresión, la actividad sexual, el sueño, y la sensibilidad al dolor. Se altera la percepción del tiempo y la capacidad de concentración y coordinación, pudiendo presentarse crisis de ansiedad y ataques de pánico, alteraciones de la memoria hasta trastornos afectivos y psicosis paranoide, depresión, alucinaciones. Daños en las neuronas que contienen dopamina, es la causa de las fallas motoras que se observan en los pacientes que padecen el mal de Parkinson. Los síntomas de esta enfermedad comienzan con la falta de coordinación y temblores, y podrían resultar en un tipo de parálisis. Esta a largo plazo puede producir diversas enfermedades cerebrales tales como Alzheimer, Parkinson y de más relacionadas con perdida de neuronas o neurotrasmisores.

Además el ecstasy tiene una gran neurotoxicidad que se demuestra con Las investigaciones en los animales vinculando la exposición a la MDMA con daño a largo plazo a las neuronas involucradas en el estado de ánimo, el pensamiento y el juicio. Estas investigaciones demuestran las propiedades dañinas del MDMA sugieren que no es una droga segura para el consumo humano.

Así el ecstasy es una droga con múltiples efectos negativos y mortales para el individuo, gran neurotoxicidad, no debe ser consumida. Esta droga es ilegal pero su comercialización es callejera o en clubes privados nocturnos, asociados con fiestas donde se mezcla otras drogas generándose mayor riesgo de muerte y menor control del consumo.





Amphetamine-induced loss of human dopamine transporter activity: An internalization-dependent and cocaine-sensitive mechanism.

la dopamina, una molécula que se forma por descarboxilación metabólica del aminoácido no proteínico L-dopa (dihidroxifenilalanina). El transportador de Dopamina humano (DAT) es un miembro de la familia de los transportadores dependientes de NA+ y CL- y modula la captación sináptica de la Dopamina en la neurona Dopaminergica, a través de un mecanismo electrogenico. La Dopamina y bloqueadores característicos de la recaptura presináptica de ella, como cocaína, se unen tanto a dominios iguales como distintos del transportador, lo que es fuertemente influenciado por la presencia de cationes en el medio. La recaptación de Dopamina libre de la sinápsis es el principal mecanismo de modulación de función dopaminérgica, y es bloqueada por neurotóxicos como la cocaína. Esto explica el efecto estimulador dopaminergico de esta droga.

La acción directa de la cocaína, sobre la recaptacion de dopamina en las terminaciones nerviosas, aumenta la acción de este neurotransmisor en la sipnasis, por la activación de receptores que pueden modular la liberación de dopamina. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman parte de la familia de receptores ligados a la proteína G con un terminal amino N extracelular y un terminal carboxilo C intracelular. Uno de los sistemas neurales que parece ser más afectado por la cocaína se origina en una región muy profunda del cerebro llamada el área ventral del tegmento (AVT). Las neuronas del AVT aumentan considerablemente la cantidad de dopamina que liberan cuando hay presencia de cocaína. La cocaína bloquea la eliminación de la dopamina de la sinapsis lo que resulta en una acumulación de la misma. Esta acumulación de dopamina causa una estimulación continua de las neuronas receptoras, lo que se asocia con la euforia que reportan los usuarios de cocaína.
Se ha demostrado que la cocaína, la anfetaminas incrementan la transmisión dopaminergica en áreas cerebrales afectando los niveles de dopamina, las anfetaminas tienen un efecto similar en la recaptura de monoaminas al de la cocaína y además incrementa la liberación y síntesis de dopamina. Las anfetaminas también pueden inhibir el catabolismo de la dopamina por el bloqueo de la enzima monoamino oxidasa.
Así el estudio de la dopamina y su transporte permite avanzar en la comprensión de la función de los sistemas dopaminergicos y así diseñar estrategias terapéuticas para estados patologicos relacionados.

POR :MARIA FERNANDA MENDOZA AMAYA

cod 2006135405

Global Transcription Analysis of Krebs Tricarboxylic Acid Cycle Mutants Reveals an Alternating Pattern of Gene Expression and Effects on Hypoxic and Oxidative Genes
Mark T. McCammon,*† Charles B. Epstein, #‡ Beata Przybyla-Zawislak, § Lee McAlister-Henn,* and Ronald A. Butow#

las enfermedades metabólicas mitocondria les ocasionadas por modificaciones puntuales (mutaciones) de alguna de las bases de la secuencia del ADN mitocondrial. También son abundantes las reordenaciones genéticas más amplias, con eliminaciones o inserciones de fragmentos de ADN de distinto tamaño. El conocimiento de este último fenómeno podría ser interesante en relación con la solución de problemas que permitieran algunas futuras aplicaciones de la terapia génica. Aunque en muchas ocasiones aún no estamos en situación de establecer la exacta relación causa-efecto, lo que es indudable es la estrecha conexión existente entre alteraciones del ADN mitocondrial y los procesos degenerativos.
La meta es la recuperación del metabolismo aeróbico de las células. Se sabe que este es reversible sin tener que corregir el daño genético inicial. Las etapas metabólicas requieren enzimas que aceleran la transformación de una sustancia en otra. debido a defectos genéticos heredados de forma dominante o recesiva . Los análisis de ligamiento en familias con deleciones de ADN mitocondrial heredadas de forma dominante han identificado alguna de las múltiples mutaciones .Llegar a comprender las consecuencias de las anomalías en la función y expresión génicas puede conducir, finalmente, al desarrollo de estrategias terapéuticas específicas, mejorar el manejo de las enfermedades que cursan con alteraciones congénitas o adquiridas y así mejorar las funciones específicas en las proteínas que participan en la replicación del ADN mitocondrial
El ADN mitocondrial posee 16500 pares de bases que constituyen 13 genes polipéptidos de codificación y 24 genes RNA que permiten la síntesis intramitocondrial de proteínas. La transcripción y traslación del mtDNA es controlada por el núcleo a través de la única región no codificante del genoma mitocondrial. Los 13 genes polipéptidos codifican los componentes esenciales de la fosforilación oxidativa. Cierto número de proteínas de la cadena respiratoria, enzimas metabólicas, las polimerasas del ADN y RNA, proteínas ribosómicas y factores de regulación del mtDNA, son todos codificados por los genesnucleares.
El mtDNA tiene un alto grado de mutación y a medida que el porcentaje de mtDNA mutante aumenta, declina la capacidad energética de la célula hasta que cae por debajo del umbral bioenergético, surgiendo los síntomas de una determinada patología. Es decir que una misma mutación del mtDNA puede producir diversos fenotipos, y diferentes mutaciones pueden producir fenotipos similares. Estas enfermedades por lo general tienen un inicio tardío y son de curso progresivo. Esto significa que la expresión fenotípica de estas enfermedades comprende dos factores: una predisposición a la mutación y un factor relacionado con la edad que produce una declinación de la función mitocondrial que a su vez exacerba el efecto heredado. Teniendo en cuenta que no se dispone de tratamiento efectivo para la mayoría de las alteraciones mitocondriales, debemos usar el conocimiento de la genética mitocondrial para establecer nuevas terapia.

DNA methylation and genetic instability in colorectal cancer cells
Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler, and Bert Vogelstein

La metilación del DNA se produce en sitios específicos y controla la transcripción. El nivel de organización que permite regular muchos genes puede utilizar diferentes modificaciones epigenéticas como: metilación del DNA, acetilación y desacetilación y metilación de histonas. Algunas enfermedades tienen su origen en las alteraciones de algún componente que participa en organizar y modificar la cromatina: las enfermedades neoplásicas no son la excepción. La inactivación de promotores de genes supresores de tumor por metilación del DNA puede iniciar el evento neoplásico.Esto permite impulsar el estudio de la estructura de la cromatina en cáncer, la aplicación de compuestos que la pueden modificar para mejorar los efectos de diversas terapias.
La metilación del DNA es un proceso importante en la regulación genética. Consiste en la incorporación de un grupo metilo en la citosina del dinucleótido CpG. Participa en la regulación de etapas tempranas del desarrollo, así como en la inmovilización de transposones, manteniendo una mayor estabilidad. La metilación del DNA puede regular la expresión génica por dos mecanismos a través de la interferencia directa en la unión de los factores de transcripción con secuencias blanco, evitando su activación o evitando la unión de proteínas que reconocen al DNA metilado, conocidas como "Methyl-CpG-binding proteins".as en un gen un alelo sufre deleción y el otro alelo metilación aberrante. Entonces por metilación del DNA de regiones de control de muchos genes que están participando en el proceso de generacion de cáncer es un mecanismo regulador.
La metilación del DNA es una modificación epigenética que controla la represión y desrepresión estable de dominios cromosómicos dentro del genoma eucariótico. Este artículo actualiza el conocimiento sobre la metilación del DNA, con especial interés en su aplicación clínica. Se ha propuesto, la identificación de los patrones heredables de metilación como herramienta útil en el diagnóstico y pronóstico del cáncer. Los inhibidores de las DNA-metil-transferasas y de las desacetilasas de histonas que actúan como reprogramadores de la expresión génica, que generan un nuevo y promisorio avance en investigación de enfermedades.



Cardiac Efficiency Is Improved After Ischemia by Altering Both the Source and Fate of Protons
Bin Liu, Alexander S. Clanachan, Richard Schulz, Gary D. Lopaschuk

En la isquemia, la glicólisis anaeróbica es una fuente muy importante de ATP para compensar el gasto energético y además se aumenta el número de ácidos grasos libres. En este articulo se resalta los efectos del dichloroacetate (DCA) que estimula la oxidación de la glucosa y 5-(N, N-dimethyl)-amiloride (DMA) inhibe el intercambio de Na -H . La inhibición de la fuente de H incrementa la eficiencia cardiaca de los corazones que han presentado isquemia. La producción de H del metabolismo de la glucosa contribuye a la función mecánica y la disminución de la eficiencia cardiaca. La isquemia miocárdica o isquemia cardiaca se produce por un desequilibrio entre el aporte de oxígeno transportado por la sangre a través de las arterias coronarias y los requerimientos del músculo cardíaco (miocardio).

La gran variedad de terapias metabólicas que se han propuesto para tratar a la enfermedad cardiaca generalmente se enfocan hacia: incrementar la glucólisis del miocardio, aumentando la entrada de glucosa durante la isquemia, Inhibir la oxidación de ácidos grasos y aumentar la oxidación y flujo de carbohidratos a través de aumentar la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH). Los agentes de acción directa, tienen en común que aumentan la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) con el consecuente aumento en la oxidación aeróbica de la glucosa y se estimula el funcionamiento del ciclo de Krebs aumentando la capacidad de obtención de energía para el tejido dañado. Cuando se utilizó en la reperfusión se observó que el aporte de los sustratos metabólicos es determinante para la recuperación funcional del corazón. Durante la isquemia al existir un desacople de la producción de energía a partir del oxígeno, existe una acumulación de ácidos grasos en el tejido, siendo la glucosa un sustrato más efectivo para la obtención de la energía, cuando se enriquece con carnitina, es crucial en la regulación del metabolismo de los carbohidratos junto con su papel en la oxidación de los ácidos grasos para estimular el metabolismo oxidativo. Así al estimular el ATP producido por la vía glucolítica y la elevación en el metabolismo oxidativo de glucosa se disminuye el daño isquémico.
Estas estrategias metabólicas comentadas en el artículo, favorecen las adaptaciones celulares requeridas para la superación de la falta de oxígeno generada por la isquemia. Efectos benéficos de su empleo es que a través de estímulos del metabolismo oxidativo de la glucosa se restablece el balance energético de la célula cardiaca, siendo muy importante en el mantenimiento de la función y eficiencia cardiaca.


Mitochondrial defects in cancer

El metabolismo de las células cancerosas puede ser usado como estrategia terapéutica. En la década de 1920 el doctor Otto Warburg descubrió que el metabolismo del las células cancerosas era anaeróbico, por este trabajo recibió el premio Nobel de medicina de 1931 y el de 1945. Cualquier proceso que bloqueara el metabolismo aeróbico normal de las células da lugar a un cáncer. La lesión bloqueadora inicial es un daño genético que afecta siempre las etapas aeróbicas, que inhabilita a la célula para usar el oxigeno en la producción de energía. En la terapia nueva, La meta es la recuperación del metabolismo aeróbico de las células.
La causa es: un daño en una o varias etapas del metabolismo aeróbico que inhabilita a la célula para usar el oxigeno en la producción de energía. (estas son etapas del TCA , o de la cadena respiratoria en las mitocondrias.). Cada célula tiene dos grupos de genes. Uno en el núcleo heredado de ambos padres que es el que conocemos todos. La mitocondria tiene también su propio conjunto de genes que se derivan solo de la madre.

La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas por las mutaciones del ADNmt, también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear. La disfunción mitocondrial ocasionada por estrés oxidativo ha sido implicada en la patogénesis de múltiples enfermedades.


El proceso de muerte celular programada es un control crucial del número total de células en un lugar y tiempo definidos. Una activación inapropiada de este proceso conduce a enfermedades degenerativas, así como, una falla en su activación conduce a la formación de células cancerosas.
El metabolismo anaeróbico puede ser inducido en una célula al bloquear cualquier etapa del metabolismo aeróbico. Esto puede ocurrir más allá de la glicólisis, o de la fosforilación oxidativa llamada también cadena respiratoria. Las diferentes sustancias carcinógenas atacan una de estas etapas aeróbicas inhabilitando la célula para usar el oxigeno. Una etapa metabólica puede dañarse por una agresión química específica, o debido a que el gen que codifica la enzima propia de esta etapa está defectuoso

Así la mitocondria cumple un papel fundamental en el metabolismo celular, generación de radicales libres, y apoptosis. Defectos en su función contribuyen a la generación de cáncer. El metabolismo energético en una célula normal es diferente al de una cancerosa constituyéndose en la base bioquímica para las estrategias y tratamientos contra el cáncer, estos defectos se incluyen en la cadena respiratoria y enzimas glucolitica. Daños en la función mitocondrial tienen gran variedad de manifestaciones genéticas y clínicas asociadas a alteraciones metabólicas.