miércoles, 7 de marzo de 2007



POR :MARIA FERNANDA MENDOZA AMAYA


cod 2006135405






Global Transcription Analysis of Krebs Tricarboxylic Acid Cycle Mutants Reveals an Alternating Pattern of Gene Expression and Effects on Hypoxic and Oxidative Genes
Mark T. McCammon,*† Charles B. Epstein, #‡ Beata Przybyla-Zawislak, § Lee McAlister-Henn,* and Ronald A. Butow#




las enfermedades metabólicas mitocondria les ocasionadas por modificaciones puntuales (mutaciones) de alguna de las bases de la secuencia del ADN mitocondrial. También son abundantes las reordenaciones genéticas más amplias, con eliminaciones o inserciones de fragmentos de ADN de distinto tamaño. El conocimiento de este último fenómeno podría ser interesante en relación con la solución de problemas que permitieran algunas futuras aplicaciones de la terapia génica. Aunque en muchas ocasiones aún no estamos en situación de establecer la exacta relación causa-efecto, lo que es indudable es la estrecha conexión existente entre alteraciones del ADN mitocondrial y los procesos degenerativos.
La meta es la recuperación del metabolismo aeróbico de las células. Se sabe que este es reversible sin tener que corregir el daño genético inicial. Las etapas metabólicas requieren enzimas que aceleran la transformación de una sustancia en otra. debido a defectos genéticos heredados de forma dominante o recesiva . Los análisis de ligamiento en familias con deleciones de ADN mitocondrial heredadas de forma dominante han identificado alguna de las múltiples mutaciones .Llegar a comprender las consecuencias de las anomalías en la función y expresión génicas puede conducir, finalmente, al desarrollo de estrategias terapéuticas específicas, mejorar el manejo de las enfermedades que cursan con alteraciones congénitas o adquiridas y así mejorar las funciones específicas en las proteínas que participan en la replicación del ADN mitocondrial
El ADN mitocondrial posee 16500 pares de bases que constituyen 13 genes polipéptidos de codificación y 24 genes RNA que permiten la síntesis intramitocondrial de proteínas. La transcripción y traslación del mtDNA es controlada por el núcleo a través de la única región no codificante del genoma mitocondrial. Los 13 genes polipéptidos codifican los componentes esenciales de la fosforilación oxidativa. Cierto número de proteínas de la cadena respiratoria, enzimas metabólicas, las polimerasas del ADN y RNA, proteínas ribosómicas y factores de regulación del mtDNA, son todos codificados por los genesnucleares.
El mtDNA tiene un alto grado de mutación y a medida que el porcentaje de mtDNA mutante aumenta, declina la capacidad energética de la célula hasta que cae por debajo del umbral bioenergético, surgiendo los síntomas de una determinada patología. Es decir que una misma mutación del mtDNA puede producir diversos fenotipos, y diferentes mutaciones pueden producir fenotipos similares. Estas enfermedades por lo general tienen un inicio tardío y son de curso progresivo. Esto significa que la expresión fenotípica de estas enfermedades comprende dos factores: una predisposición a la mutación y un factor relacionado con la edad que produce una declinación de la función mitocondrial que a su vez exacerba el efecto heredado. Teniendo en cuenta que no se dispone de tratamiento efectivo para la mayoría de las alteraciones mitocondriales, debemos usar el conocimiento de la genética mitocondrial para establecer nuevas terapia.


DNA methylation and genetic instability in colorectal cancer cells
Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler, and Bert Vogelstein









La metilación del DNA se produce en sitios específicos y controla la transcripción. El nivel de organización que permite regular muchos genes puede utilizar diferentes modificaciones epigenéticas como: metilación del DNA, acetilación y desacetilación y metilación de histonas. Algunas enfermedades tienen su origen en las alteraciones de algún componente que participa en organizar y modificar la cromatina: las enfermedades neoplásicas no son la excepción. La inactivación de promotores de genes supresores de tumor por metilación del DNA puede iniciar el evento neoplásico.Esto permite impulsar el estudio de la estructura de la cromatina en cáncer, la aplicación de compuestos que la pueden modificar para mejorar los efectos de diversas terapias.
La metilación del DNA es un proceso importante en la regulación genética. Consiste en la incorporación de un grupo metilo en la citosina del dinucleótido CpG. Participa en la regulación de etapas tempranas del desarrollo, así como en la inmovilización de transposones, manteniendo una mayor estabilidad. La metilación del DNA puede regular la expresión génica por dos mecanismos a través de la interferencia directa en la unión de los factores de transcripción con secuencias blanco, evitando su activación o evitando la unión de proteínas que reconocen al DNA metilado, conocidas como "Methyl-CpG-binding proteins".as en un gen un alelo sufre deleción y el otro alelo metilación aberrante. Entonces por metilación del DNA de regiones de control de muchos genes que están participando en el proceso de generacion de cáncer es un mecanismo regulador.
La metilación del DNA es una modificación epigenética que controla la represión y desrepresión estable de dominios cromosómicos dentro del genoma eucariótico. Este artículo actualiza el conocimiento sobre la metilación del DNA, con especial interés en su aplicación clínica. Se ha propuesto, la identificación de los patrones heredables de metilación como herramienta útil en el diagnóstico y pronóstico del cáncer. Los inhibidores de las DNA-metil-transferasas y de las desacetilasas de histonas que actúan como reprogramadores de la expresión génica, que generan un nuevo y promisorio avance en investigación de enfermedades.



Cardiac Efficiency Is Improved After Ischemia by Altering Both the Source and Fate of Protons
Bin Liu, Alexander S. Clanachan, Richard Schulz, Gary D. Lopaschuk




En la isquemia, la glicólisis anaeróbica es una fuente muy importante de ATP para compensar el gasto energético y además se aumenta el número de ácidos grasos libres. En este articulo se resalta los efectos del dichloroacetate (DCA) que estimula la oxidación de la glucosa y 5-(N, N-dimethyl)-amiloride (DMA) inhibe el intercambio de Na -H . La inhibición de la fuente de H incrementa la eficiencia cardiaca de los corazones que han presentado isquemia. La producción de H del metabolismo de la glucosa contribuye a la función mecánica y la disminución de la eficiencia cardiaca. La isquemia miocárdica o isquemia cardiaca se produce por un desequilibrio entre el aporte de oxígeno transportado por la sangre a través de las arterias coronarias y los requerimientos del músculo cardíaco (miocardio).

La gran variedad de terapias metabólicas que se han propuesto para tratar a la enfermedad cardiaca generalmente se enfocan hacia: incrementar la glucólisis del miocardio, aumentando la entrada de glucosa durante la isquemia, Inhibir la oxidación de ácidos grasos y aumentar la oxidación y flujo de carbohidratos a través de aumentar la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH). Los agentes de acción directa, tienen en común que aumentan la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) con el consecuente aumento en la oxidación aeróbica de la glucosa y se estimula el funcionamiento del ciclo de Krebs aumentando la capacidad de obtención de energía para el tejido dañado. Cuando se utilizó en la reperfusión se observó que el aporte de los sustratos metabólicos es determinante para la recuperación funcional del corazón. Durante la isquemia al existir un desacople de la producción de energía a partir del oxígeno, existe una acumulación de ácidos grasos en el tejido, siendo la glucosa un sustrato más efectivo para la obtención de la energía, cuando se enriquece con carnitina, es crucial en la regulación del metabolismo de los carbohidratos junto con su papel en la oxidación de los ácidos grasos para estimular el metabolismo oxidativo. Así al estimular el ATP producido por la vía glucolítica y la elevación en el metabolismo oxidativo de glucosa se disminuye el daño isquémico.
Estas estrategias metabólicas comentadas en el artículo, favorecen las adaptaciones celulares requeridas para la superación de la falta de oxígeno generada por la isquemia. Efectos benéficos de su empleo es que a través de estímulos del metabolismo oxidativo de la glucosa se restablece el balance energético de la célula cardiaca, siendo muy importante en el mantenimiento de la función y eficiencia cardiaca.


Mitochondrial defects in cancer








El metabolismo de las células cancerosas puede ser usado como estrategia terapéutica. En la década de 1920 el doctor Otto Warburg descubrió que el metabolismo del las células cancerosas era anaeróbico, por este trabajo recibió el premio Nobel de medicina de 1931 y el de 1945. Cualquier proceso que bloqueara el metabolismo aeróbico normal de las células da lugar a un cáncer. La lesión bloqueadora inicial es un daño genético que afecta siempre las etapas aeróbicas, que inhabilita a la célula para usar el oxigeno en la producción de energía. En la terapia nueva, La meta es la recuperación del metabolismo aeróbico de las células.
La causa es: un daño en una o varias etapas del metabolismo aeróbico que inhabilita a la célula para usar el oxigeno en la producción de energía. (estas son etapas del TCA , o de la cadena respiratoria en las mitocondrias.). Cada célula tiene dos grupos de genes. Uno en el núcleo heredado de ambos padres que es el que conocemos todos. La mitocondria tiene también su propio conjunto de genes que se derivan solo de la madre.

La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas por las mutaciones del ADNmt, también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear. La disfunción mitocondrial ocasionada por estrés oxidativo ha sido implicada en la patogénesis de múltiples enfermedades.


El proceso de muerte celular programada es un control crucial del número total de células en un lugar y tiempo definidos. Una activación inapropiada de este proceso conduce a enfermedades degenerativas, así como, una falla en su activación conduce a la formación de células cancerosas.
El metabolismo anaeróbico puede ser inducido en una célula al bloquear cualquier etapa del metabolismo aeróbico. Esto puede ocurrir más allá de la glicólisis, o de la fosforilación oxidativa llamada también cadena respiratoria. Las diferentes sustancias carcinógenas atacan una de estas etapas aeróbicas inhabilitando la célula para usar el oxigeno. Una etapa metabólica puede dañarse por una agresión química específica, o debido a que el gen que codifica la enzima propia de esta etapa está defectuoso

Así la mitocondria cumple un papel fundamental en el metabolismo celular, generación de radicales libres, y apoptosis. Defectos en su función contribuyen a la generación de cáncer. El metabolismo energético en una célula normal es diferente al de una cancerosa constituyéndose en la base bioquímica para las estrategias y tratamientos contra el cáncer, estos defectos se incluyen en la cadena respiratoria y enzimas glucolitica. Daños en la función mitocondrial tienen gran variedad de manifestaciones genéticas y clínicas asociadas a alteraciones metabólicas.